lunes, 18 de junio de 2012

ACNE TRATAMIENTO lo que debes saber


Tratamientos convencionales en  Acne vulgar



Dres. A. Katsambas, C Dessinioti.
Dermatologic Therapy. Vol 21 I: 2. Pág 86-95, Mar/Abril 2008
El acné vulgar es una enfermedad de piel común que afecta principalmente a los adolescentes, aunque puede presentarse a cualquier edad. Se define como una dermatosis inflamatoria crónica que se caracteriza por presentar comedones y lesiones inflamatorias que incluyen pápulas, pústulas y nódulos. Puede asociarse a deterioro psicológico y social, ya que puede conducir a cicatrices y depresión.

Los cuatro factores fisiopatológicos mayores que influyen en la patogénesis del acné incluyen hiperplasia de la glándula sebácea con hiperseborrea, diferenciación folicular anormal, hipercolonización del folículo con Propionibacterium acnes, inflamación y respuesta inmune.

Los tratamientos estándar del acné incluyen retinoides tópicos, peróxido de benzoilo, ácido azelaico, antibióticos e isotretinoína oral. Se indica terapia hormonal para mujeres con acné cuando se requiere isotretinoína, y cuando hay evidencia clínica o bioquímica de hiperandrogenismo adrenal u ovárico, o acné de inicio tardío. 

El tratamiento clásico del acné está limitado por la falta de agentes seguros y efectivos en reducir el sebo, aparte de la isotretinoína y tratamiento hormonal. Debido a la teratogenicidad de la isotretinoína y el incremento de la resistencia a los antibióticos, existe una necesidad de alternativas terapéuticas a éstos tratamientos a largo plazo.

En los años recientes, las investigaciones condujeron a un mejor entendimiento en la patogénesis del acné, abriendo el camino a nuevas modalidades terapéuticas.

 
Tratamientos sistémicos:

Antibióticos:

Los antibióticos como las tetraciclinas (oxitetraciclina, clorhidrato de tetraciclina, doxiciclina y minocliclina), trimetroprima, y macrólidos (eritromicina) han sido la terapia principal para el acné inflamatorio moderado y severo por más de 30 años. 
La eficacia de los derivados de las tetraciclinas en el acné se debe al efecto antibiótico y antiinflamatorio. La acción antiinflamatoria se ejerce por reducción de la quimiotaxis de los neutrófilos, y por la inhibición de citoquinas proinflamatorias y metaloproteinasa-9 (MMP-9).
La resistencia del P. acnes a los antibióticos es un problema emergente. La resistencia es más común con la eritromicina, menos común con la tetraciclina, doxiciclina y trimetroprima y rara con minociclina. Hepatotóxicos.

Limeciclina. Es una tetraciclina semi-sintética de segunda generación, con mejor absorción oral, y penetración tisular, y eliminación más lenta que las tetraciclinas. Tiene una eficacia y perfil de seguridad comparable a la minociclina para el tratamiento del acné. El tratamiento combinado con adapalene gel al 0.1% mejora la eficacia y acorta el tratamiento, y puede reducir la posibilidad de resistencia. Se propone en dosis de 300 mg/día durante 12 semanas.

Azitromicina. Es un derivado metilico de la eritromicina que inhibe los patógenos intracelulares, bacterias aeróbicas y anaeróbicas Gram+ y -, incluyendo el P. acnes. Ha sido efectiva en el tratamiento de lesiones de acné inflamatorias y no inflamatorias. No está claro si su eficacia está mediada por su acción antimicrobiana o antiinflamatoria. Tiene un favorable perfil de seguridad. Los efectos adversos incluyen alteraciones gastrointestinales, diarreas y nauseas. Dosis propuesta 500 mg 3 veces por semana durante 12 semanas. Se necesitan estudios aleatorizados, controlados para recomendar una dosis óptima. No hay datos de resistencia del P. acnes a la azitromicina, pero debido a la alta resistencia bacteriana a la azitromicina en la población general (20-27.4%), no se recomienda su uso como terapia de primera línea. Debería considerarse como alternativa al tratamiento convencional para el acné.

Doxiciclina. En pacientes con acné moderado, la doxiciclina a dosis sub-antimicrobiana (20 mg 2 veces por día) demostró reducir la s lesiones inflamatorias y no inflamatorias de acné, no encontrándose P. acnes resistente.

Minociclina. La minociclina administrada en dosis de 1 mg/kg durante 12 semanas, fue aprobada por la FDA para el tratamiento de acné vulgar inflamatorio moderado a severo en pacientes mayores de 12 años.

Isotretinoína. (ácido13 cis retinoico). Ha revolucionado el tratamiento del acné severo. Es la única droga que actúa sobre los 4 factores patogénicos de la enfermedad, y es el inhibidor más potente de la producción de sebo. Está aprobada para el tratamiento del acné nodular severo, es útil para el acné resistente a los tratamientos. La dosis recomendada es de 0.5-2.0 mg/kg/día, aunque puede causar brote inicial. Esto puede minimizarse comenzando el tratamiento a dosis menores a 0.5 mg/kg/día, durante periodos más prolongados, con una dosis total acumulada de 120-150 mg/kg.
Las nuevas investigaciones y futuras son regimenes de isotretinoína a bajas dosis a largo plazo y formulaciones nuevas de isotretinoína (isotretinoína micronizada). Las dosis moderadas de isotretinoína tienen la ventaja de reducir los efectos adversos, que son relacionados con la dosis.
Se ha propuesto dosis moderada intermitente de isotretinoína para adultos con acné leve que no responde, o que recae rápidamente luego del tratamiento con antibióticos orales. En un estudio de 80 pacientes, se utilizó la isotretinoína a 0.5 mg/kg/día por una semana cada 4 semanas durante 6 meses. El acné se resolvió en el 88% de los pacientes, pero el 39% recayó a los 12 meses posteriores al tratamiento.
Otro regímen intermitente de isotretinoína que fue seguro y efectivo en el tratamiento de acné leve a moderado, consistió en isotretinoína 0.5-0.75 mg/kg/día por una semana, cada 4 semanas por 6 meses (dosis acumulada 35 mg/kg).

Agentes insulino sensibilizantes:
El síndrome de ovario poliquístico (PCOS) se puede presentar con acné como marcador de hiperandrogenismo. La hiperinsulinemia parece ser un factor importante en muchos casos de PCOS. Resulta de una resistencia de los efectos de la insulina en el metabolismo de la glucosa, que puede ocurrir independientemente de la obesidad y relacionado al hiperandrogenismo. La insulina puede estimular directamente la unidad pilosebácea respondedora de andrógenos. La hiperinsulinemia parece ser un factor mayor en la disfunción ovárica del PCOS. Cualquier tratamiento que disminuya los niveles de insulina como la pérdida de peso, disminuirá los niveles de andrógenos.
También los agentes antidiabéticos que mejoran la sensibilidad a la insulina, incluyendo la metformina y tiazolidinediones, bajan los niveles de insulina, y mejoran la función ovárica y los niveles de andrógenos. Los agentes sensibilizantes de insulina no sólo mejoran las anormalidades metabólicas y menstruales asociadas a PCOS, también se han reportado como efectivos en el hirsutismo y el acné. Se necesitan más investigaciones para aclarar el mecanismo de acción de éstos agentes en el acné.

Metformina. Es una biguanida. Inhibe la producción de glucosa e incrementa la sensibilidad de la insulina periférica, pero no causa hipoglucemia. Dosis de1500 mg/día durante 14 meses redujo el hirsutismo en mujeres con PCOS, mejoran el acné leve, sin cambios en la excreción de sebo. Treinta y nueve mujeres con PCOS e hiperinsulinemia en ayunas recibieron 1500 mg de metformina durante 12 semanas. Con el tratamiento disminuyó la insulina, testosterona libre y total, mejorando los signos clínicos de hiperandrogenismo, como el acné. Nefrotóxico.

Tiazolidinediones. También conocidos como glitazonas, incluyen pioglitazona y rosiglitazona, representan medicaciones relativamente nuevas utilizadas para el control de la glucemia en pacientes con diabetes mellitus tipo II. Se utilizan en el tratamiento del hirsutismo en mujeres con PCOS, mejoran la hiperinsulinemia independientemente de la pérdida de peso. Los efectos adversos incluyen ganancia de peso, anemia y hepatotoxicidad. Pueden mejorar el hirsutismo en mujeres con PCOS. No se ha investigado su uso potencial en acné.

Zinc. El sulfato o gluconato de zinc se ha utilizado para el tratamiento de acné inflamatorio con resultados conflictivos. Se utilizaron 30-150 mg de zinc elemental por 3 meses. Los efectos adversos involucran el tracto gastrointestinal. El zinc actúa por inhibición de la quimiotaxis de polimorfonucleares y del crecimiento del P. acnes.     La actividad antiinflamatoria puede relacionarse a la disminución en la producción de FNT-alfa y la modulación de expresión de integrinas, e inhibición de la expresión del receptor 2 (TLR2) en queratinocitos. Se ha propuesto como terapia alternativa para el acné inflamatorio, no causa fotosensibilidad ni resistencia bacteriana.

Tratamientos tópicos:
El uso de antibióticos resulta en incremento de la resistencia del P. acnes y de organismos resistentes incluyendo el S. aureus. 
Para evitar esto se pueden utilizar agentes terapéuticos con diferentes mecanismos de acción pero complementarios.

Tratamientos combinados:
Los retinoides tópicos en combinación con antimicrobianos tópicos han demostrado reducir las lesiones de acné inflamatorio y no inflamatorio más rápido y con mejores resultados que la terapia antimicrobiana sola. Esto puede explicarse ya que la combinación de tratamientos afecta varias áreas fisiopatológicas del acné en forma simultánea. Los retinoides tópicos afectan la permeabilidad cutánea y facilitan la penetración del antibiótico tópico.
El gel de clindamicina/zinc muestra similar eficacia que la loción de clindamicina.
Las combinaciones de zinc más eritromicina reduce el desarrollo de resistencia microbiana.
La aplicación de peróxido de benzoilo/clindamicina tópica diaria y de acetato de zinc+eritromicina 2 veces por día son efectivos en el tratamiento del acné, pero el peróxido de benzoilo/clindamicina tuvo un inicio de acción más temprano.
También la combinación de clindamicina/tretinoina gel aplicado 1 vez por día fue más efectiva en reducir las lesiones de acné que la loción de clindamicina aplicada 2 veces al día.
Acido picolinico gel 10%.
Es un metabolito intermediario del aminoácido triptófano. Tiene propiedades antivirales, antibacterianas e inmunomodulatorias. Aplicado 2 veces al día por 12 semanas sería seguro y efectivo para el tratamiento de acné inflamatorio y no inflamatorio leve a moderado. Se necesitan estudios aleatorizados y controlados para confirmar éstos hallazgos.
Dapsona gel al 5%.
Es una sulfona con propiedades antiinflamatorias y antimicrobianas. Los avances en farmacología cutánea la formularon en gel al 5%, y se demostró segura y efectiva aplicada 2 veces al día por 12 semanas. Los pacientes deficientes en glucosa 6 fosfato deshidrogenada no presentaron anormalidades de laboratorio. Se propone que su acción sería el resultado de la inhibición directa de leucocitos y de la generación de mediadores químicos de la inflamación por leucocitos. La dapsona tópica podría actuar indirectamente en el acné, alterando los niveles y/o actividad de la propionibacteria.
Terapia fotodinámica (PTD)
Se sabe que el P. acnes produce porfirinas, particularmente coproporfirina III. La luz visible activa éstas porfirinas para producir una reacción fotodinámica que destruye la bacteria.
El ácidoaminolevulínico (ALA), se convierte por el ciclo del hemo en protoforfirina IX (PpIX). El PpIX es un fotosensibilizante que se activa por la luz azul y roja.
ALA –PTD se propone como alternativa al tratamiento tradicional para el acné en pacientes recalcitrantes. El regímen más efectivo para ALA-PDT en acné no ha sido establecido, y se han utilizado diferentes regímenes. Se sugiere que el mecanismo de acción de la terapia fotodinámica (PDT) en acné incluye fotodestrucción del P.acnes, reducción del tamaño de la glándula sebácea, y producción de sebo, y reducción de la hipercornificación folicular.
El MAL (metilaminolevulinato) es un derivado lipofílico derivado del ALA. Estudios recientes han mostrado la eficacia de MAL-PDT para acné inflamatorio moderado a severo. Un estudio comparativo de ALA-PDT y MAL-PDT de acné en 15 pacientes no revelaron diferencias entre los dos tratamientos, aunque ALA-PDT provocó efectos adversos severos más prolongados y severos luego del tratamiento.
Los efectos adversos de la PDT incluyen eritema y edema en el área de tratamiento, dolor leve o moderado, costras a los pocos días de tratamiento, erupción de pústulas estériles en el área tratada y sobreinfeción.
ALA y MAL-PDT parecen ser tratamientos efectivos en acné inflamatorio, no obstante, se necesitan futuros trabajos para optimizar su uso.

Investigaciones futuras

Inhibidores de enzimas esteroideogénicas.La piel ha mostrado ser un órgano esteroideogénico y posee todos los sistemas enzimáticos mayores que son necesarios para la síntesis de andrógenos de novo desde el colesterol y de andrógenos leves locales circulantes más débiles a otros más potentes.Las enzimas involucradas en el metabolismo androgénico cutáneo incluyen a la esteroideo sulfatasa, 3 B-hidroxiesteroide dehidrogenasa, 17B-hidroxiesteroide dehidrogenasa, 5 alfa esteroide reductasa, 3 alfa-hidroxiesteroide dehidrogenasa, y aromatasa. Investigaciones del rol exacto de enzimas esteroideogénicas en el metabolismo androgénico cutáneo puede arrojar nuevos avances en la fisiopatología de enfermedades andrógeno dependientes como el acné, y abrir el camino para inhibidores selectivos de isoenzimas para el tratamiento óptimo del acné.
Inhibidores de la 5 alfa reductasa.
En la piel la tetosterona puede activarse a 5 alfa-dihidrotetosterona por acción de la 5 alfa reductasa. La 5 alfa reductasa tiene 2 isoenzimas la 1 y la 2. La tipo 1 predomina en la piel, y su actividad se concentra en glándulas sebáceas de cara y cuero cabelludo. La tipo 2 predomina en el folículo, pero no en la glándula sebácea.
Los inhibidores de la 5 alfa reductasa pueden clasificarse según sus estructuras químicas como inhibidores esteroides vs no esteroides acorde a la especificidad de las isoenzimas como tipo 1, 2, y tipo1/2 duales. Los inhibidores tipo 1 incluyen extracto de plantas como el té verde, zinc, y ácido azelaico. Los inhibidores duales incluyen antagonistas esteroides como el dutasteride, y antagonistas no esteroides como benzoquinolona, extractos de plantas como Serenoa repens, ácido linoleico.
Inhibidores de la sulfatasa esteroidea. La sulfatasa esteroidea es una enzima microsomal que cataliza la conversión de sulfato dehidroepiandrosterona circulante en dehidroepiandrosterona. La inhibición de la esteroide sulfatasa puede ser beneficiosa en el tratamiento de enfermedades andrógeno-sensibles y merece investigaciones posteriores.
3Beta-hidroxiesteroide dehidrogenasa (3B-HSD). Cataliza un paso en la biosíntesis de las hormonas esteroideas, llamado oxidación/isomerización de 3B-hidroxi-5ene esteroides en 3-keto-4-ene esteroides en tejidos esteroideogénicos. El acetato de ciproterona, y norgestrel (antiandrógenos), también inhiben 3B-HSD. Los isoflavonoides como genistein y daidzein, como las tiazolidinedionas actúan como inhibidores de 3B-HSD.
Bloqueadores de la activación de TLRs.El P acnes induce una expresión incrementada de TLR-2, TLR-4 y MMP-9 por los queratinocitos y estimula la proliferación de queratinocitos.Este mecanismo puede jugar un rol importante en la iniciación de la inflamación del acné y puede representar un target de terapéuticas futuras.
Antagonistas PPAR.     Los PPAR son importantes en la regulación de la producción de sebo y desarrollo del acné. PPARs son factores de transcripción que forman heterodímeros con receptores retinoides X y regulan la expresión de genes involucrados en varias funciones celulares incluyendo proliferación celular, diferenciación, respuesta inmune/inflamatoria.Los ligandos de PPAR-alfa incluyen drogas hipolipemiantes como los fibratos, ácidos polinsaturados de cadena larga como el linoleico y araquidónico, y metabolitos de lipoxigenasa como leucotrieno B4.
Debido al incremento en la producción de sebo en el acné, el desarrollo de antagonistas PPAR pueden interferir selectivamente la formación de sebo y tener implicancias en el tratamiento del acné.
Inhibidor de la 5-lipoxigenasa.El escualeno es un lípido sebáceo. Cambios en su secreción y composición parece asociarse con hipercornificación del conducto sebáceo con la iniciación del proceso inflamatorio.    El Zileuton, un inhibidor oral de la 5-lipoxigenasa, reduce las lesiones inflamatorias de acné e inhibe los lípidos sebáceos.

♦  Dra. Geraldina Rodriguez Rivello

Dr. JUANJOSE FAJARDO BENAVIDES.
médico cirujano colegiado
médico Dermatólogo
médico Homeópata

CMP 23041 -  RNE 9489


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